Kelainan Metabolik Bawaan (Inborn errors of metabolism)

* tulisan ini di copy dari buku Pedoman Pelayanan Medis Ikatan Dokter Anak Indonesia 2010

 Metabolisme adalah cara tubuh menghasilkan energy serta membentuk molekul yang diperlukannya dari asupan karbohidrat , protein, serta lemak di dalam makananan. Proses ini dikatalisasi oleh enzim dengan bantuan mineral serta vitamin sebagai kofaktor. Pada kelainan metabolik bawaan yang selanjutnya disingkat menjadi KMB, terjadi defek pada jalur metabolism tersebut. Defek disebabkan oleh mutadi pada gen yang mengkode protein spesifik sehingga terjadi perubahan struktur protein atau jumlah protein yang disintesis. Fungsi protein tersebut baik sebagai enzim, reseptor, protein transport, membrane atau elemen structural dapat terganggu dalam derajat yang ringan sampai berat. Meskipun secara individual jarang, insidens kumulatif KMB diperkirakan 1/1000 kelahiran hidup. Sampai saat ini telah dikenal lebih dari 1000 jenis KMBDiagnosis

Anamnesis

Adanya riwayat konsanguinitas dalam keluarga (perlu dibuat silsilah keluarga atau pedigree)

Riwayat saudara sekandung dengan kelainan yang tidak dapat diterangkan , misalnya SIDS (sudden infant death syndrome) , ensefalopati, sepsis.

Adanya kelainan yang bersifat familial: penyakit neuroologis progresif, fenilketonuria maternal, keguguran berulang, sindrom HELLP (heamolysis, elevated liver enzymes and low platelet count), dll.

Failure to thrive atau malanutrisi

Dekompensasi metabolik berulang yang dipicu oleh keadaan spesifik misalnya peningkatan katabolisme seperti puasa, infeksi, demam, vaksinasi, operasi, trauma, atau asupan diet tinggi protein, laktosa, karbohidrat, fruktosa, lemak, serta obat-obatan.

Bau tubuh dan urin yang tidak lazim terutama saat terjadi dekompensasi metabolik fenilketonuria, MSUD (maple syrup urine disease) dll

Warna urin biru-coklat pada alkaptonuria, coklat pada mioglobinuria, dll

Pemeriksaan fisis

Sindrom neurologis

Ensefalopati kronik ditandai oleh adanya retardasi psikomotorik atau hambatan perkembangan (delayed development) yang pada KMB menunjukan cirri-ciri:

Bersifat global yang meliputi semua aspek perkembangan yaitu motorik kasar dan halus, kognitif, sosio-adaptif, serta kemampuan bicara

Disertai gejala iritabilitas, impulsivitas, agresivitas serta hiperaktivitas

Umumnya bersifat progresif

Seringkali berkaitan dengan disfungsi neurologis lain misalnya gangguan tonus, kerusakan system penginderaan , kejang, tanda-tanda pyramidal serta ekstrapiramidal, atua gangguan fungsi saraf kranialis.

Ensefalopati akut pada KMB, tanpa memperhatikan penyebabnya , merupakan keadaan darurat medis. Umumnya keadaan ini ditandai dengan gangguan kesadaran , dengan cirri khas :

-Terjadi pada anak yang sebelumnya tampak normal

-Seringkali terlewatkan karena gejala dininya sering diartikan sebagai perubahan perilaku

-Seringkali berkembang dengan cepat serta sangat berfluktuasi

-Biasanya tidak disertai deficit neurologis

Kelainan gerak (movement disorders) ekstrapiramidal sangat menonjol pada KMB, misalnya ataksia, koreoatetosis, distonia. Miopati pada KMB umumnya disebabkan oleh difesiensi energy. Secara klinis, miopati dikelompokan menjadi:

-Kelemahan otot yang progressif

-Intoleransi latihan dengan kram dan mioglobinuria (fenotipe defisiensi miofosforilase)

-Intoleransi latihan dengan kram dan mioglobinuria (fenotipe defisiensi carnitine palmityl transferase-2 atau CPT II)

Miopati sebagai bagian dari manifestasi penyakit multisistemik (miopati mitokondrial).

Sindrom hati, secara garis besar dikelompokan sebagai berikut:

Ikterus , KMB lebih sering memberikan gejala hiperbilirubinemia terkonjugasi daripada tidak terkonjugasi

Hepatomegai pada KMB umumnya persisten dan tidak nyeri. Jika konsistensi lunak dan tepi sulit diraba , maka hepatomegali mungkin diakibatkan penimbunan lemak, misalnya pada glikogenolisis. Jika konsistensi keras dan tepi irregular, maka kemungkinan penyebabnya adalah fibrosis, seperti pada tirosinemia. Kadangkala gejala ini disertai pembesaran limpa, terutama jika ditemui gejala dilatasi vena abdominal, asites, atau hematemesis.

Hipoglikemia, dapat terjadi karena gangguan produksi glukosa (glikogenolisis atau glukoneogenesis) atau pemakaian glukosa yang berlebihan akibat defek oksidasi asam lemak atau keton.

Disfungsi hepatoseluler memberikan gejala gabungan yang diakibatkan oleh kolestasis, kerusakan sel hati aktif serta gangguan fungsi sintesis hati.

Sindrom jantung

Kardiomiopati karena KMB dapat ditelusuri dari gejala ekstrakardial yang ditemukan. Sebagai contoh, jika kardiomiopati disertai gejala miopati skeletal misalnya hipotonia, dapat dipikirkan kemungkinan glycogen storage disease (GSD) tipe II (penyakit Pompe), defisiensi long-chain-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenases (LCHAD), atau miopati mitokondrial. Jika disertai hepatomegali tanpa disfungsi hepatoseluler, pikirkan kemungkinan gangguan metabolism glikogen, sedangkan jika disertai disfungsi hepatoselular kemungkinan besar disebabkan oleh defek oksidasi asma emak. Hepatosplenomegali dengan kardiomiopati mengarah pada kemungkinan penyakit lisosomal. Jika kardiomiopati disertai abnormalitas neurologis, biasanya penyebabnya adalah miopati mitokondrial.

Aritmia merupakan komplikasi nonspesifik yang sering dijumpai pada kardiomiopati metabolik. Derajat disaritmia sangat bervariasi mulai dari sindrom Wolf-Parkinson-White sampai henti jantung. Sindrom Kearns-Sayre (sitopati mitokondrial), penyakit Fabry, defisiensi carnitine-acylcarnitine translocase, propionic academia, penyakit Hunter, dan defisiensi medium-chain-acyl-CoA dehydrogenases (MCAD) adalah contoh KMB dengan gejala aritmia.

Penyakit arteria koronaria premature adalah gejala hiperkolesterolemia familial dan penyakit Fabry.

Dismorfisme dan storage syndrome dengan karakteristik sebagai berikut:

Umumnya merupakan kelaianan bentuk, deformitas semakin berat dengan bertambahnya usia , dan abnormalitas mikroskopik dan ultrastruktular mencolok.

Umumnya KMB yang berkaitan dengan dismorfisme berkaitan dengan kelainan molekul besar (large molecule diseases) yang meliputi organel sel, seperti kelainan lisosomal (mukopoli-sakaridosis, glikoproteinosis, sfingolipidosis, dll), kelainan peroksisomal (sindrom Zellweger, dll), kelainan mitokondrial (defisiensi pyruvate dehydrogenase = PDH, dll)

Selain itu dismorfisme juga ditemukan pada defek biosintesis , misalnya sindrom Smith-Lemli-Opitz (SLO)akibat defek sintesis kolesterol dan pada defek reseptor mislanya hiperkolesterolemia familial.

Kelainan lisosomal dikenal juga sebagai storage syndrome, gejala klinisnya timbul sebagai akibat akumulasi bahan makromolekular di berbagai organ. Gejala khas yaitu wajah yang kasar (coarse facies), kelaianan tulang (disositosis multipleks)dan perawakan pendek, serta organomegali (megalensefali atau hepatosplenomegali).

Sindrom neonatal

Gambaran klinis KMB pada masa neonates yang patognomonis dapat dikelompokkan menjadi sindrom neonatal yang terdiri atas:

Ensefalopati tanpa asidosis metabolik, umumnya didahului dengan periode normal tanpa riwayat trauma lahir sehingga kejadian ensefalopati tidak dapat dijelaskan. Kelainan ini dapat terjadi pada MSUD , urea cycle disorders (UCD), hiperglisinemia nonketotik, kejang akibat defisiensi piridoksin, kelainan peroksisomal (sindrom Zellweger), defek kofaktor mollbdenum

Ensefalopati dengan asidosis metabolik, memberikan gambaran khas yaitu bayi awalnya normal sampai usia 3-5 hari, selanjutnya timbul kesulitan minum serta gejala ensefalopati nonspesifik yang disertai takipnea. Hal ini dapat terjadi pada organic aciduria, asidosis laktat, congenital dan dicarboxylic aciduria

Sindrom hati neonatal. Ikterus adalah gejala utama atau mungkin satu-satunya gejala yang ditemukan pada masa neonatus misalnya pada sindrom Gilbert , sindrom Criggler-Najjar, sindrom Dubin-Johnson. Disfungsi hepatoselular akibat KMB yang muncul pada masa neonatus umumnya disertai hipoglikemia, asites,edema anasarka , hiperbilirubinemia, hiperamonemia, hiperbilirubinemia dan koagulopati. Contohnya adalah tirosinemia hepatorenal, GSD tipe IV, intoleransi fruktosa herediter , defek oksidasi asam lemak, kelainan metabolism energy di mitokondria dan penyakit Niemann-Pick.

Hidrops fetalis non-imunologis merupakan gejala dari kelainan hematologis seperti defisiensi G6PD, defisiensi piruvat kinase, defisiensi glukosefosfat, isomerase atau kelaianan lisosomal (gangliosidosis GM I, penyakit Gaucher, dll).

Pemeriksaan Penunjang

Darah perifer lengkap: anemia, leucopenia, trombositopenia dapat ditemukan pada organic aciduria, limfosit atau neutrofil bervakuola pada penyakit lisosomal, akantosis pada abetalipoproteinemia dan penyakit Wolman

Analisis gas darah dan elektrolit untuk menilai anion gap asidosis metabolik dengan atau tanpa peningkatan anion gap ditemukan pada organic aciduria alkalosis respiratorik pada UCD

Glukosa: hipoglikemia dapat ditemukan antara lain pada defek gliikogenolisis, defek glukoneogenesis

Ammonia: hiperamonemia dijumpai pada UCD, organic aciduria, dan defek oksidasi asam lemak

Transminase, uji fungsi hati :abnormalitas ditemukan pada KMB yang bergejala sindrom hati

Kadar creatine kinase (CK) meningkat pada miopati metabolik misalnya pada mitokondria , defek oksidasi asam lemak, GSD

Laktat dan piruvat: asidosis laktat ditemukan pada organic aciduria, GSD, kelainan mitokondria, dll

Badan keton (asetoasetat serta hidroksibutirat): ketosis ditemukan pada organic aciduria

Analisis lipid : peningkatan kadar trigliserida, kolesterol total , dan kolesterol-LDL ditemukan pada GSD dan gangguan metabolisme lipoprotein, sebaliknya kadar kolesterol yang rendah ditemukan pada sindrom SLO

Ureum, kreatinin, asam urat kadar ureum yang rendah dapat dijumpai pada UCD, abnormalitas kadar asam urat umumnya ditemukan pada defek metabolism purin dan GSD kadar kreatinin yang rendah dapat ditemukan pada defisiensi guanidinoacetate methyltransferases (GAMT)

Urin : bau, warna, keton, pH, glukosa, reduksi, uji sulfit, ureum, kreatinin, asam urat, jika reduksi urin (-) sedangkan uji glukosa urin (+) pikirkan kemungkinan galaktosemia , jika terdapat hipoglikemia tanpa ketosis pikirkan kemungkinan defek oksidasi asam lemak.

Pemeriksaan penunjang khusus : pungsi lumbal , radiologis, EKG, ekokardiografi, USG kepala, EEG, CT scan /MRI kepala, biopsy hati, biopsy otot.

Tatalaksana

Tatalaksana kedaruratan metabolik

Tindakan suportif bertujuan mencegah kondisi katabolic, diperlukan terutama pada pasien KMB yang sakit berat khususnya neonatus, untuk menunjang fungsi sirkulasi dan ventilasi

Nutrisi merupakan bagian dari tatalaksana yang terpenting. Secara singkat ada 4 komposisi diet yaitu diet normal, diet pembatasan protein, diet pembatasan karbohidrat, dan diet tinggi glukosa dengan/ tanpa pembatasan lemak

Prosedur pengeluaran toksin dipertimbangkan pada pasien KMB tipe intoksikasi jika tindakan simptomatik yang berkaitan dengan diet khusus kurang efektif dalam mengoreksi ketidakseimbangan metabolik secara cepat. Transfusi tukar, dialysis peritoneal, kemifiltrasi, dan hemodialisis merupakan teknik utama yang dipergunakan

Terapi tambahan tergantung pada penyakitnya

Prinsip utama tatalaksana KMB

Mengurangi beban pada jalur yang terkena dengan cara mengurangi asupan substrat yaitu mengkonsumsi diet restriktif yang merupakan pengobatan pilihan untuk beberapa penyakit  mislanya fenilketonuria, MSUD, homosistinuria, dll

Membatasi absorbsi substrat misalnya dengan menggunakan resin pada hipertrigliseridemia, metabolit toksik, misalnya natrium benzoate dengan natrium fenilbutirat pada hiperamonemia, L-karnitin pada organic academia

Menggantikan produk yang defisien, misalnya tirosin pada PKU, arginin atau citrulin pada UCD, karbohidrat pada GSD

Memberikan substrat yang defisien , misalnya L-kartinin pada defisiensi transporter kartinin, mannose pada defisiensi fosfosmanose isomerase (sindrom carbohydrate deficient glycoprotein CDG) tipe Ib.

Menghambat produksi metabolit toksik, misalnya penggunaan NTBC pada tirosinemia tipe I

Menghambat efek metabolit toksik, misalnya pemberian Nmetyl-D-aspartate (NMDA) channel agonist seperti dekstrometorfan dan ketamin pada hiperglisinemia nonketotik untuk membatasi efek neuroeksitasi glisin pada reseptor NMDA

Merangsang aktivitas sisa enzim, misalnya dengan pemberian kofaktor BH4 pada hiperfenil-alaninemia, kofaktor B12 pada methylmalonic academia (MMA)

Trend Baru

Substitusi enzim: terapi substitusienzim langsung telah berhasil dilakukan pada penyakit Gaucher non-neuronopatik (β-glukosidase), penyakit Pompe, mucopolysaccharidosis(MPS) tipe I, penyakit Fabry.

Transplantasi sumsum tulang : untuk mengoreksi defisiensi enzim pada kelainan lisosomal dan peroksisomal

Transplantasi organ lain, transplantasi hati telah digunakan dengan sukses pada beberapa KMB, antara lain tirosinemia tipe I

Terapi gen dilakukan dengan transfer DNA rekombinan ke dalam sel manusia untk memperbaiki penyakit. Transfer gen dibantu oleh vector yang mentransfer plasmid DNA, RNA, atau oligonukleotida ke sel target, sehingga mengubah ekspresi mRNA spesifik yang mengatur sintesis protein terapeutik oleh sel yang teritransfeksi. Terapi ditargetkan untuk penyakit yang ebrsifat letal tanpa terapi yang efektif. Sebagai contoh adalah defisiensi adenosine deaminase (ADA), suatu kelainan metabolism purin, yang mengakibatkan penyakit defisiensi imun berat, penyakit lisosomal dan hiperkolesterolemia yang disebabkan oleh reseptor LDL

Tatalaksana simptomatis diperlukan untuk memperbaiki kualitas hidup, karena meskipun pemahaman tentang KMB berkembang dengan pesat , tata laksananya belum tentu tersedia. Sebagai contoh, kejag berulang pada beberapa KMB diatasi dengan antikonvulsan. Kesulitan makan pada beberapa KMB dapat disebabkan antara lain oleh kelemahan otot-otot yang diperlukan untuk makan, sehingga sebaiknya diberikan nutrisi enteral.

Langkah promotif/preventif

Skrining metabolik bertujuan menentukan intervensi medis, misalnya : skrining neonatus, perencanaan reproduksi (diagnosis prenatal) dan Riset (untuk menjawab pertanyaan epidemiologis).